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重磅发现:产生耐药,是因为抗癌药被肿瘤内部的细菌“吃掉”了

来源:医谷    时间:2017-12-03    阅读量:

胰腺癌是公认的“癌中之王”,其发现难、进展快、致死率高,堪称恶性程度最高的肿瘤之一,据BBC报道,英国胰腺癌基金会最新调查显示,每3个成年人中,就有1个可能忽视胰腺癌的潜在症状。因此,对胰腺癌患者来说,更常见的情况是,90%的人在诊断一年内死亡,5年生存率不足7%。

2011年,苹果公司创始人史蒂夫·乔布斯的去世,让更多人知道了胰腺癌的名字。

目前,在治疗胰腺癌的有效药物中,吉西他滨被称为“金标准”,吉西他滨是一种新型人工合成嘧啶核苷类似物,其结构和阿糖胞苷(ara-c)相似,它通过抑制DNA连结而抑制肿瘤的复制,并通过掩盖肽链的末端阻断DNA修复。另外,吉西他滨能增强自我抗细胞毒素的能力,在各种肿瘤模型中已证明吉西他滨有显著的临床抗肿瘤活性,已进行的临床试验证明它对很多肿瘤均有显著的临床效果,其中就包括胰腺癌。

相关临床数据表明,吉西他滨改善了胰腺癌治疗的有效率,提高了患者的生存质量,不过,不可避免的是,大部分胰腺患者仍然对其产生了耐药性,最终导致治疗失败,因此,胰腺癌对于吉西他滨耐药的机制,一直以来也是科学家和临床工作者研究的重点。

近日,来自全球十大科研机构之一魏兹曼研究所的Ravid Straussman教授及其领导的团队联合哈佛大学、麻省理工学院、剑桥大学等机构的研究者共同发现,胰腺癌组织内存在细菌,而且这些细菌成为了肿瘤的“保护伞”,不但没让免疫细胞消灭癌细胞,反而帮助癌细胞“吃掉”了吉西他滨,甚至研究人员使用10倍于正常浓度的吉西他滨,也未伤得癌细胞分毫。这一重要发现被新近刊登在顶级期刊《科学》杂志上。

之前,研究人员曾经认为,也许是肿瘤周围的一些健康组织会分泌一些特殊的物质,保护肿瘤组织不受药物的伤害,顺着这一思路,Straussman教授团队也想研究健康组织对胰腺癌吉西他滨耐药的影响,他们将一堆健康的组织与胰腺癌细胞一起培养,再使用吉西他滨处理,看看哪些组织会保护癌细胞。

果然,不出所料,研究人员发现,当皮肤细胞的细胞株与胰腺癌细胞一起培养的时候,使用10倍于正常剂量的吉西他滨也伤不到胰腺癌细胞。而且,这个皮肤细胞株的培养液也具备这种功能,研究人员当时认为是细胞分泌的某种物质帮了胰腺癌细胞的大忙。

于是,研究人员开始致力于寻找这种特殊的分泌物质,但是他们花了数年时间,依然没找到该分泌物质,然而,在一次不经意中的实验中,研究人员使用直径为0.45um过滤器对皮肤细胞的培养液进行过滤后(该过滤器的孔径大小足以让培养液中几乎所有细菌全部过滤掉),皮肤细胞培养液对胰腺癌细胞的保护作用竟然消失了。

研究人员“顺藤摸瓜”,推翻了此前特殊分泌物质保护癌细胞的想法,由此猜想是不是培养液里面的某种细菌或者微生物才是癌细胞的真正“保护伞”?

经过不断的研究,最终,研究人员在皮肤细胞中分离到一种类似细菌但不具有细胞壁的原核微生物——猪鼻支原体(Mycoplasma hyorhinis),研究人员把猪鼻支原体注射到小鼠的肿瘤里,这个肿瘤就对吉西他滨产生了耐药性。如此看来,极有可能是猪鼻支原体在作怪。

2014年,比利时的研究团队就曾在研究中发现,感染了猪鼻支原体的肿瘤组织培养物对吉西他滨不敏感,不过,研究人员进一步发现,猪鼻支原体并不是真正的“元凶”,猪鼻支原体体内的胞嘧啶核苷脱氨酶(CDD)也许才是真正的“幕后黑手”。于是研究人员再次猜测,除了感染的猪鼻支原体,肿瘤内可能有其他可以产生CDD的细菌。

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产生CDD的细菌属于γ-变形菌纲,有长链CDD的细菌才具备让吉西他滨代谢失活的功能,例如大名鼎鼎的大肠杆菌和假单胞菌等,研究人员用大肠杆菌进一步验证他们的发现。

研究结果显示,长链CDD缺失的大肠杆菌会失去代谢吉西他滨的能力,而补充长链的CDD后这种作用又可以重新恢复。

同时研究人员还发现,吉西他滨只有进入到大肠杆菌体内,才能被代谢掉。这也直接解释了前面的滤液不起作用的原因,而且他们还在小鼠模型体内证明了大肠杆菌的这种功能,证实了吉西他滨是被细菌吃掉的。

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大肠杆菌K-12可在8小时内“吃掉”所有化疗药物

动物实验证实了,人体内的表现又如何呢?

研究人员检测了113个胰腺癌患者以及20个正常人的胰腺组织的细菌DNA、RNA以及脂多糖发现,76%(86/113)的胰腺癌细胞中存在细菌,而正常胰腺细胞中只有15%(3/20)存在细菌。而且在胰腺肿瘤里面的细菌,绝大部分属于γ-变形菌纲。即它们都能“消化”吉西他滨的长链CDD。

当研究人员将从人体胰腺肿瘤中分离的15个菌株分别与癌细胞一起培养时,他们发现,其中14个菌株可以帮助癌细胞产生吉西他滨抗性。这也再次证明,人体胰腺癌肿瘤内也是有这种损耗吉西他滨的微生物,作为癌细胞的帮凶,导致患者对吉西他滨产生耐药性。

既然肿瘤的耐药性与细菌有关,而且研究表明,使用抗生素可以解除肿瘤的耐药性。那是不是意味着可以使用抗生素辅助治疗呢?Straussman教授则表示,直接使用抗生素不是一个好选择,抗生素会无差别地杀伤所有细菌,会导致对人体有益的微生物也不幸被消灭掉,最好的办法是开发靶向长链CDD的药物,只要让这个酶失活,坏分子将被消灭掉,化疗药物的活性就可以保持了。

原文检索

《Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine》

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