首页  丨  高端寄语  丨  新闻动态  丨  生物制品科普知识  丨  前沿关注  丨  精品推荐  丨  政策法规  丨  行业动态  丨  中生文化  丨   >>回主网站<<
 前沿关注

中大高嵩课题组提出Mfn1介导线粒体栓连的机制性模型

更新时间:2017-02-13 09:23:51   来源:中国献血网   作者:   访问人数:

 2017年1月23日,国际学术权威刊物自然出版集团《Nature》杂志在线发表了中山大学华南肿瘤学国家重点实验室高嵩教授的一篇研究论文,论文提出Mfn1介导线粒体栓连的机制模型,为线粒体外膜融合机制的分子基础提供了新的观点。

线粒体是一个高度动态化的双层磷脂膜包裹的细胞器,需要不断地进行融合和分裂才能维持正常的生理功能。介导线粒体外膜融合的dynamin样的GTP酶首先在黑腹果蝇(fuzzy onions, Fzo)和酿酒酵母(Fzo1)中被鉴。两个同源蛋白Mfn1和Mfn2在哺乳动物中被报道在鼠中删除Mfn1和Mfn2的任意一个可引起胚胎致死和线粒体片段化。人体中Mfn2上的突变可导致一种经典的轴突末梢感觉运动神经病变——CMT2A (Charcot-Marie-Tooth type 2A )。

Mfn1和Mfn2具有相同的拓扑学结构,带有两个空间上紧密相连的跨膜区,N末端和C末端部分均朝向细胞溶质。N端部分含有GTP酶结构域,后面紧跟着一个七肽重复膜序(HR1),C端含有HR2。现在的线粒体外膜融合模型一般认为位于线粒体表面的Mfn发生顺式二聚化(cis-dimerization),进而促使毗邻的线粒体外膜发生反式栓连(trans-association)。Mfn栓连线粒体外膜的见解最先来自于Mfn1 C末端HR2的晶体结构。结构显示这一区域与另一个HR2二聚化形成一个反平行的两股螺旋(coiled coil)。所以,HR2对于膜融合之前的线粒体栓连是必需的。尽管如此,Mfn介导外膜融合的具体机制仍然不是很清楚,只是知道融合过程依赖于Mfn GTP酶结构域对GTP酶的水解过程。其中,最根本的原因还是缺少Mfn的高分辨率三维结构。

高嵩研究团队精心设计了一个用于结构解析的Mfn1,含有GTP酶(G)结构域和HR1的前半部分和HR2的后半部分。在此基础上,该研究团队成功解析了处于不同GTP酶水解阶段的Mfn1的晶体结构。结构由GTP酶结构域和一个四股螺旋束组成(称为HD1)。因而,整体上Mfn1具有典型的动力蛋白(dymamin)超家族成员拓扑结构。除了G结构域之外,HD1尤其与被认为介导细菌膜融合的细菌动力蛋白样蛋白BDNP(bacterial dynamin-like protein)的颈部一致。通过分析,Mfn1结构中缺少的截短部分很可能折叠成类似于BDNL对应部分的螺旋结构,因而将此部分称为HD2。

与处于其它状态的结构不同,在过渡态类似物GDP•AlF4-存在的情况下,Mfn1是一个二聚化的结构。这一些列结构揭示了Mfn1催化机制的独特的特色和在过渡态下GTP的结合是如何有道构像的变化进而促进了G结构域的二聚化。基于结构的突变分析揭示了扰乱了G结构域二聚化的扰乱废除了Mfn1的融合活性。而且,研究发现Mfn1中的一个保守的天冬氨酸trigger(Asp189)很可能是通过依赖于GTP-load的结构域重排机制来影响线粒体的延长。

上一条:税务等领域信用A级的药企将获5项激励!       下一条:中国生物技术股份有限公司祝大家元宵节快乐!万事如意!
本栏目由中国生物技术股份有限公司主办
> 成 都 蓉 生 药 业 有限责任公司
> 武汉生物制品研究所有限责任公司
> 上海生物制品研究所有限责任公司
> 兰州生物制品研究所有限责任公司 

 

首页 丨 高端寄语 丨 新闻动态 丨 生物制品科普知识 丨 前沿关注 丨 精品推荐 丨 政策法规 丨 行业动态 丨 中生文化 丨 
服务邮箱:zgxianxue@126.com丨联系QQ:1342133541丨联系电话:0731-84497386丨地址:长沙市开福区湘雅路30号
湘ICP备13003697号 湘公网安备:4301000100963
Copyright@1997-2013 by www.zgxianxue.com all right Reserved
技术支持:格赛科技-长沙网站建设|长沙网站制作